PNEI SONNO, SALUTE E IMMUNOCOMPETENZA

A cura della Prof.ssa Maria Corgna

Tratto da “La Medicina Biologica”

L’interazione del ritmo circadiano veglia-sonno cerebrale e il sistema endocrino-immunitario sono parte integrante della conservazione dell’omeostasi corporea.

L’attivazione della sintesi di citochine e la sonnolenza sono tipiche della risposta di fase acuta a patologie batteriche o virali. Classiche sono le alterazioni del sonno e delle funzioni citochino/immunitarie nelle patologie croniche.

I disturbi della fisiologia del sonno potrebbero svolgere un ruolo essenziale nella comparsa di malattie autoimmuni e disturbi mentali di grave entità.

INTRODUZIONE

Negli ultimi anni è emersa la preponderante influenza delle citochine immunomodulatrici e dei trasmettitori neuroendocrini nel comportamento sonno-veglia. Peptidi come l’inteleuchina 1 (IL-1), interferone α (INF-α), il fattore S, il Peptide Intestinale Vasoattivo (VIP), TNF-α, non soltanto promuovono il sonno ma modulano anche, come ben noto, la risposta immunitaria.

Le prostaglandine D2 e E2 influenzano il sonno mediante l’interleuchina-1. Gli ormoni che stimolano l’interleuchina-1 e facilitano il sonno includono l’insulina, il GHRH (Growth Hormone Releasing Factor) , il GH, la somatostatina e la melatonina, mentre il CRF ( Corticotrophin-Releasing Factor), l’ACTH (Adrenocorticotropic Hormone) e i glucocorticoidi lo inibiscono.

Questi dati hanno importanti implicazioni e favoriscono la comprensione relativa all’interazione fra sistemi immunoneuroendocrini e ritmi sonno-veglia, con ripercussioni evidenti sulle funzioni periferiche sia nella salute che nella malattia.

L’interleuchina-1 e il TNF-α promuovono il sonno ad onde lente (SWS-non REM) e al contrario sopprimono il sonno REM, dimostrando così la loro azione ipnogenica sia in condizioni patologiche che fisiologiche.

Numerosi studi hanno dimostrato la presenza di IL-1 (e del suo mRNA) nel cervello sano; recentemente è stato dimostrato che l’interleuchina-1 cerebrale, proprio perché coinvolta nei normali processi del sonno fisiologico, varia nel corso della giornata, mostrando livelli superiori al termine della veglia e inferiori al termine della fase di sonno.

Postulando quindi che i livelli di citochine e di altri fattori del sonno crescono durante la veglia e si dissolvono durante il sonno, ci deve essere un controllo circadiano che consente a questi livelli di mantenersi elevati nel corso della giornata. La regolazione e il controllo del ciclo sonno-veglia dipendono dall’efficacia dei ritmi biologici di regolazione intrinseci che operano attraverso il controllo regolatorio del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo; infatti in alcuni modelli animali, l’ablazione del nucleo soprachiasmatico implica sonno intermittente nel corso dell’intera giornata, man mano che si accumulano i fattori di induzione del sonno.

IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E L’ATTIVITA’ PERIFERICA DELLE CITOCHINE

Le citochine che inducono il sonno influenzano anche il sistema immunitario periferico. Infatti diversi studi condotti su modelli animali hanno dimostrato che, una volta introdotte nel cervello, raggiungono la circolazione periferica. Inoltre le citochine introdotte nel cervello raggiungono i vasi linfatici cervicali. La connessione diretta fra il cervello e il sistema linfatico consente quindi alle citochine immunoregolatrici cerebrali di modificare localmente le risposte immunitarie nei linfonodi cervicali regionali. Le citochine cerebrali possono anche influenzare l’espressione delle citochine e la funzione immunitaria in periferia. Infatti la somministrazione centrale di interleuchina-1 produce marcato incremento dei livelli in interleuchina-6 ematici e produce una rapida soppressione dell’attività natural killer NK. La capacità delle citochine cerebrali di raggiungere il sangue e i vasi linfatici, e di indurre l’espressione di citochine in periferia consente al cervello, ossia anche ai “comportamenti” fisiologici e patologici, di regolare il sistema immunitario.

La funzione e lo sviluppo degli organi linfoidi primari e secondari e dei linfociti, delle cellule NK dipende dalla presenza di citochine. Le citochine ipnoinducenti possono anche modulare il sistema immunitario periferico interagendo con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). La somministrazione centrale di interleuchina-1 attiva l’asse HPA stimolando la secrezione di CRF, ACTH plasmatico e cortisolo.

DIFFERENZE DI GENERE NEL SONNO NEI SISTEMI NEUROIMMUNO ED ENDOCRINO

La fisiologia del sonno nella donna differisce da quella maschile. Le donne sembrerebbero avere più sonno ad onde lente e maggiore ampiezza dell’attività delta rispetto agli uomini, in ogni fase della vita. Durante i cicli mestruali e ovulatori si osservano importanti modifiche degli ormoni della sfera riproduttiva e della temperatura centrale corporea che si accompagnano a modifiche nella fisiologia del sonno e della funzione immunitaria. Nella donna fertile, la fase luteale tardiva è associata ad una maggiore latenza nell’addormentamento e più scarsa efficienza e qualità del sonno.

Gli studi polisonnografici evidenziano infatti modifiche nell’architettura del sonno nel corso del ciclo mestruale. E’stata studiata la fisiologia sonno-veglia in rapporto all’immunità durante le fasi del ciclo mestruale ad alta concentrazione di progesterone ( >5 ng/ml) e bassa (< 2 ng/ml) in donne sane, e come nell’uomo le donne mostravano aumentata attività IL-1 durante il sonno ma anche nel primo pomeriggio, quando la predisposizione al sonno aumenta. Tuttavia, durante la fase ad alto progesterone, il sonno ad onde lente (SWS) era ritardato e ridotto, parallelamente all’attività NK.

La risposta ad un mitogeno dei linfociti T, la fitoemoagglutinina (PHA) raggiungeva il suo picco più tardivamente nella fase ad alto progesterone. Nella fase follicolare invece si osservava una ridotta produzione di interferone γ e un aumento dell’interleuchina-10, soprattutto in donne che non assumevano contraccettivi orali, evidenziando quindi una dinamica immunitaria anti-infiammatoria.

PRIVAZIONE DEL SONNO E FUNZIONE IMMUNITARIA

La privazione di sonno viene utilizzata per determinare gli effetti di un’alterata fisiologia del  riposo sulle funzioni psicologiche e fisiologiche. La privazione di sonno provoca: sonnolenza, affaticamento, negatività ed inefficienza di molte funzioni intellettuali. Una veglia prolungata influenza anche uno degli aspetti specifici della risposta immunitaria, in particolare provoca una drastica e progressiva riduzione dell’attività NK, con ripercussioni sulla regolazione immunitaria diurna.

Dalle osservazioni fin qui condivise, appare incontrovertibile l’esistenza di una comunicazione bidirezionale tra il cervello e i sistemi endocrino-immuno-citochinici. Le citochine, e in particolare l’interleuchina-1, sono coinvolte nelle funzioni correlate al sonno-veglia, che operano attraverso neurotrasmettitori e via neuronali che coinvolgono il proencefalo basale. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), l’asse neurone ipotalamico efferente-sistema nervoso centrale, e il diretto drenaggio di macromolecole dal cervello nel sangue e nel sistema linfatico, definiscono un network grazie al quale il ciclo sonno-veglia cerebrale influenza le funzioni corporee. Parallelamente, alterati livelli periferici di citochine modulano il sistema nervoso centrale o direttamente o attraverso il nervo vago, influenzando così il ritmo sonno-veglia cerebrale. Negli esseri umani i pattern circadiani di sonno notturno e veglia sono associati quindi non solo alla funzione immunitaria ma anche a quella endocrina. Il livelli di progesterone influenzano il sonno e la funzione immunitaria durante il ciclo mestruale. L’interazione tra il ritmo sonno veglia e sistema immuno-endocrino-citochinico sono fondamentali per conservare l’omeostasi corporea. La disorganizzazione o la perdita di sonno altera l’integrazione armonica fra sistemi e può dare origine a totale soppressione immunitaria.

E’ stata recentemente descritta la sindrome LAN (Light And Night) che dimostra come l’esposizione a luce artificiale nel corso delle ore notturne possa gravemente danneggiare non solo l’omeostasi sonno-veglia ma anche le difese immunitarie, e questo in conseguenza ad una profonda disregolazione della funzione epifisaria. Emerge quindi l’urgenza di dormire totalmente al buio e di esporsi a luce intensa al risveglio: una norma di igiene comportamentale che dovrebbe essere adottata da tutti.

Come noto, la melatonina prodotta non soltanto dall’epifisi ma anche da gonadi, midollo osseo, intestino e virtualmente da tutti i distretti cerebrali rappresenta un link essenziale tra qualità del sonno e funzione immunitaria. In questo senso la somministrazione di melatonina 4-CH viene suggerita non soltanto come terapia dell’insonnia caratterizzata da risveglio precoce (invitiamo piuttosto all’uso di serotonina low-dose nei casi di difficile addormentamento) ma come terapia di reset immunitario in pazienti affetti da disturbi del sonno. Allo stesso tempo la somministrazione di interleuchina-10 4-CH potrebbe promuovere lo spegnimento dell’infiammazione sistemica che è inesorabile conseguenza degli stati di insonnia prolungata.

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